Certo dia, quando Dana empurra o seu carrinho de bebé de Óscar, uma gosma emerge de uma fenda na rua, fazendo com que o carrinho corra sozinho para o meio da rua lotada. Apavorada, Dana pede auxílio a Egon, enquanto Venkman e Ray também resolvem ajudar. Trajados de trabalhadores normais, os três caça-fantasmas vão para as galerias subterrâneas da cidade e descobrem um rio de gosma a fluir sobre uma linha de Metro abandonada. Quando são surpreendidos por um policial, Ray é atacado pela gosma e cai no rio vermelho. De volta à superfície, ele adverte sobre a grande quantidade de energia que corre pelo rio, o que poderia causar eventualmente um black out. Os três são presos por fraude. Enquanto isso, no museu, o chefe de Dana, Janosz, está a trabalhar no retrato de Vigo quando esse retorna à vida, através do seu espírito. Ele toma posse do corpo de Janosz e obriga-o a trazer o bebé de Dana.

No tribunal, os três caça-fantasmas são julgados pelo Juiz Wexler (Harris Yulin) e defendem-se através do seu amigo Louis Tully (Rick Moranis). Os equipamentos dos caça-fantasmas e a gosma de amostra são retidos como evidências. Como consequência dos atos negativos do juiz, a gosma reage ganhando tamanho e força. Os caça-fantasmas perdem a causa e são sentenciados a prisão. Com os gritos de ordem do juiz Wexler contra os três, a gosma alimenta-se de emoções negativas, eventualmente com pequenas explosões de bolhas e lançando alguns fantasmas zangados. Então, Wexler ordena que os caça-fantasmas intervenham e cancela a sentença de prisão contra eles. Os caça-fantasmas percebem que a gosma se alimenta do "estado emocional" das pessoas ao seu redor. Quanto mais frases e atitudes são negativas, mais a gosma cresce, enquanto atitudes positivas lhe dá algumas habilidades.

Peter visita Dana no museu um dia e vê a pintura de Vigo. Alerta Egon e Ray sobre o estranho retrato, quando descobre que ele foi um poderoso e maldoso ditador que comandava a mão de ferro, além de ter vivido por 105 anos antes de ser executado. Quando investigam a gravura, descobrem que há um rio de gosma no retrato exatamente como aquele nas linhas de metro da cidade de Nova York. Assim, eles voltam aos túneis subterrâneos para investigar a fonte de energia da gosma. Concluem que a gosma é alimentada pela grande quantidade de energia negativa que toma conta da "Big Apple". Quando um deles cai no rio e sai todo lambuzado, eles começam a brigar sem controlo. Após se controlarem, descobrem que a gosma é feita de puro mal e sai da pintura de Vigo. Tentam alertar o prefeito da cidade, mas ao invés disso, eles são mandados para um sanatório pelo assistente do prefeito.

Janosz rapta Oscar, filho de Dana e leva-o para o museu, ainda sob controlo do espírito de Vigo. Quando ela entra no museu, Vigo passa a controlar todo mundo dentro do museu. O prefeito liberta os caça-fantasmas e eles vão em direção ao museu. Quando eles alertam sobre a quantidade de energia negativa da cidade, têm a ideia de usar a força positiva dos habitantes da cidade para ter vantagens. Então, decidem usar a gosma na Estátua da Liberdade com música para fazê-la mover-se. Através de muita energia positiva das pessoas, a estátua movimenta-se em direção ao museu. Os caça-fantasmas descem para salvar Dana e Óscar, mas Vigo aparece em pessoa e toma posse do bebê. Então, uma nova onda de energia positiva neutraliza os malefícios da gosma. Com isso, Vigo retorna para a pintura e é destruído pelos caça-fantasmas. Quando ele retorna para a pintura, aparece uma pequena mudança na gravura, com os quatro membros do time e o bebé Óscar no centro.